复旦大学药学院药物化学系王洋教授，药学实验教学中心主任，复旦大学教学指导委员会委员，上海市药学会药物化学专业委员会委员。研究方向为活性天然产物的合成、结构改造与成药性研究。

主持多项国家自然科学基金和上海市科委项目，发表SCI论文60多篇，授权专利10项。参编出版《药物化学基础》和《高等药物化学》和《新药研发案例研究》，主编出版《药物化学实验指导》。

       曾荣获2013年上海市教学成果二等奖（第二完成人）、2015年宝钢优秀教师奖和2019年上海市育才奖。

╱ 研究领域 ╱

       药物化学、抗肿瘤药物、微管蛋白聚集抑制剂

╱ 项目背景 ╱

       化疗药物在癌症治疗方面取得了巨大成功，但其临床应用仍面临着耐药和毒副作用的问题。因此，新型抗肿瘤药物研发一直是医药领域的热点。

╱ 项目内容 ╱

       项目是以微管为靶点的抗肿瘤药物研发，已获得多个新型微管蛋白聚集抑制剂类抗肿瘤候选化合物，对多种肿瘤细胞、包括紫杉醇耐药的卵巢癌细胞，均具有良好的抑制活性，IC50达到nM水平，而对正常卵巢上皮细胞活性较弱，显示了良好的选择性。

       药理机制研究发现，这些化合物可抑制蛋白水平和细胞内的微管蛋白聚集、阻滞细胞周期于G2/M期、浓度依赖地诱导细胞凋亡、在体外和体内抑制血管生长。体内实验结果表明，该类化合物腹腔给药可显著降低卵巢癌细胞A2780裸鼠移植瘤的体积和重量，H&E染色显示给药组肿瘤细胞大面积坏死，而裸鼠体重没有显著降低，对肝、肾、脾等内脏没有明显的毒副作用。

       急性毒性实验表明，小鼠经腹腔注射化合物显示了良好的治疗窗口，并且对钾离子通道hERG没有抑制作用。化合物与微管蛋白晶体复合物的X-射线单晶衍射也证实它们结合于微管蛋白秋水仙碱位点。初步稳定性实验结果显示，化合物在pH 3.0和7.4条件下T1/2 > 24 h。

       初步药代动力学和水溶性研究显示，化合物具有良好的药动学性质和较好的水溶性。初步大鼠药代动力学实验结果表明，化合物静注和口服给药的清除半衰期基本一致、约为6 hr，其绝对生物利用度约为56-58%。

       核心候选化合物及其应用已被国内和国际专利保护。相关专利信息：

• ZL201710162725.4；PCT/CN2017/078444；

• CN201910227781.0；CN201910907084.X；

• CN202011111941.4；CN202011386653.X

• CN202110685894.2；CN202110685918.4；

• CN202110685893.8；CN202111664594.2。

╱ 项目总结 ╱

       课题组已获得显示良好体外、体内抗肿瘤活性的候选化合物，具有结构新颖性，作用靶点明确（共晶结构），成药性良好，可克服耐药问题。

       该系列化合物安全性、药效数据基本完整，拥有自主知识产权，可作为抗肿瘤单药或者抗体偶联药物进一步研究和开发，具有广阔的应用前景。希望与抗肿瘤药物研发的相关企业单位合作，开展产业化探索。

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