复旦大学生命科学学院李继喜教授课题组主要从事细胞死亡与免疫应答方面的研究。目前聚焦于细胞程序性坏死（Necroptosis）及细胞焦亡（Pyroptosis）的调控机制研究。

同时也拓展于细胞炎性坏死引起的机体免疫应答，以期阐明坏死及焦亡在各种疾病如恶性肿瘤、自身免疫性疾病、神经退行性疾病中发挥功能的作用机理。

课题组通过系统整合生物化学、结构生物学、细胞生物学及小鼠模型等技术和方法，开发基于细胞炎性坏死相关疾病的干预及治疗性药物。

/ 研究领域 /

细胞死亡与免疫应答、神经退行性疾病、胶质瘤。

/ 项目名称 /

靶向细胞程序性坏死通路（RIP1/RIP3，MLKL）在治疗神经退行性疾病中的作用。

/ 项目背景 /

神经退行性疾病是一类与衰老相关，以神经元结构和功能进行性丢失为特征的疾病，患者常伴认知功能减退和运动功能障碍，可导致严重的残疾甚至死亡，主要包括阿尔茨海默病（AD）、帕金森症（PD）、肌萎缩侧索硬化（ALS）等，此类疾病的治疗难度大，药物研发进展缓慢。

/ 项目内容 /

细胞程序性坏死是由RIP1/RIP3/MLKL通路所介导的细胞程序性、可调控性坏死，目前已有研究证实该通路广泛参与退行性疾病的发生发展，因此靶向抑制该通路可能具有治疗AD、PD等疾病的潜力。

课题组深入研究该通路和靶蛋白结构，初步研发靶向RIP1/RIP3-RHIM结构域的抑制性分子，该分子可同时抑制细胞坏死引起的炎症反应和降解Aβ聚集，进而显著提升AD小鼠学习认知能力。

另外，课题组通过小鼠试验发现，MLKL基因敲除可减少DA神经元死亡、减轻炎症来延缓PD进展，提高PD小鼠运动能力，MLKL蛋白是潜在的PD治疗靶点。

课题组已开展动物药效试验，试验结果良好，后期拟开展相关靶点药物的进一步开发和成药性的研究。核心基因靶点应用已申请专利保护（申请号为CN201510579526.4、CN201510579527.9、CN201710603544.0、CN202210115084.8、CN202210450323.5）

/ 项目总结 /

在治疗神经退行性疾病领域，目前暂未有其他针对RIP1/RIP3-RHIM靶点的药物研发和上市；基于机制研究，同时抑制细胞坏死（炎症）和降解Aβ聚集可能具有更好的延缓AD进展的作用，故该项目在技术上具有独特性和先进性。

此外，经过初步研究，此细胞程序性坏死通路在胶质瘤诊断和治疗方面也存在潜力，具有医学应用前景。该项目有合作转化需求，希望与药物研发、药物生产的相关企业单位合作，开展产业化探索。

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